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免疫学泰斗、诺奖得主多尔蒂:对付新冠病毒,勾引它再困住它

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发表于 2020-5-20 01:45:32 | 显示全部楼层 |阅读模式
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编者按
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# D8 k  ?+ A! E* }" Q如同人类之间存在“一见钟情”,免疫系统和病毒之间也存在着类似反应。如果免疫系统能根据“构象特征”识别病毒,并做出相应反应,就能阻止新冠等病毒感染。
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1996年诺贝尔生理学或医学奖得主彼得·多尔蒂(Peter Doherty)在8月10日撰文,通过一个通俗易懂的比喻,对人体的免疫机制做出科普。世界顶尖科学家论坛(WLF)经彼得·多尔蒂本人独家授权编译。
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在长久的免疫球蛋白景观里丰富多彩的互动和一见钟情,Shapely interactions and love at first sight in the enduring Ig landscape,人类大部分互动方式的核心,是对对方体型和形态的感知,尤其是在初次见面时。; ^0 x3 ~0 U! f$ t

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  O5 G6 n' B/ g) y3 c; |电影《怦然心动》|图源steemit
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1 ^- j! ^- {( U“一见钟情”这件事情用干巴巴的科学语言来解释就是:你对一种特定的、综合的“构象因素”产生视觉上的亲近感。这些“构象因素”包括了微笑、脸庞、身材,当然还有风格——包括了衣着到脑袋的倾斜度,再到站立或者走路时的特定方式。
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4 b7 M5 l1 X2 s7 K& T图|wnycstudios; F( s" C1 i) i+ x$ H/ t
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同理,我们在谈论免疫力的时候,可以用“天生的”(innate)和后天习得的(learned)的反应来进行分类。有些 "一见钟情 "的反应将取决于我们的化学调节(荷尔蒙)机制,而有的则会被我们认识的其他人的好的或坏的记忆所影响。
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大脑和免疫系统在识别上的区别在于:中枢神经系统在意识层面上进行运作,这种运作最初是由眼睛、光学神经元和视觉皮层的受体通路告知的。% K4 X5 `9 b6 U
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而免疫中的抗原识别是B和T淋巴细胞表面上的独特受体的一种属性。任何特定的 “免疫承认 ”都反映了在分子微解剖层面上的直接接触,即两个互补表面或者形状之间的结合亲和力的亲密性。
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B细胞和T细胞抗原识别,插图|Science Source: A+ u4 L! t8 b
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我们将在这里重点讨论抗体,即作为BCRs(B细胞受体)直接后代的免疫球蛋白分子。在免疫学上被称为“初始B淋巴细胞”的表面,一个新的 “外来 ”抗原以一种前体形式首先与它的“同源”(互补)BCR邂逅。随后,由抗原引发的B细胞反应就会产生持久的B细胞记忆和作为免疫球蛋白生产工厂的血浆细胞。0 A$ K5 s9 B9 S) B4 ^4 f

) g2 V4 ]0 e8 `5 s- G而且,在考虑对像新冠病毒这样的入侵性病毒的免疫时,我们讨论的是在病毒的四个主要的结构性蛋白(基石)上分别表达的很多不同的抗原。这些抗原位点中的大部分,或者说构象的决定因素,是由蛋白质从新冠病毒RNA基因组指定的多肽链折叠的方式来定义的。
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& ?- ~1 H7 \9 j$ Z3 W0 O( _( B1 {$ T新冠病毒主要的4个结构蛋白:刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)、核衣壳蛋白(N)。图|Novus Biologicals,当谈到疫苗接种和新冠肺炎时,我们的重点是针对新冠病毒表面的刺突蛋白形成免疫球蛋白反应,尤其是针对刺突受体结合域(RBD)。
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该受体结合域首先将病毒附着在我们鼻子和咽喉区域易感细胞表面的ACE2分子上。如果我们能通过在正确的位置,将特定的免疫球蛋白附着在RBD的方式阻断这件事情的发生,我们就能阻止感染。. N4 x0 n- _% f# j' t

  ~* y0 \. Y3 I0 d" Y不过,RBD只是新冠病毒刺突蛋白上许多可能的抗原位点之一。这就产生了一个非常重要的问题。在任何单个抗体库中,唯一的 “链接器 ”是“选择抗原”(selecting antigen),即特定构象因素的微观解剖。* i+ v& j" K) G' b: b( \
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因此,在任何病毒感染中,整体的抗体反应谱总是由不同的、个体的反应混合而成,这些反应是在 “彼此一无所知” 的情况下进行的。大脑和免疫系统在“ 一见钟情 ”上的主要区别是:我们的大脑皮层整合了我们视觉上接受到的不同“构象因素”的信号混合体。
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如此,我们才能登记到一个完整的人,而不仅仅是“碎片”的采集。如果用二进制的方式来描述的话,那就是“字节”的集合。但是,免疫系统没有类似的整合机制。因此,总的信息是:新冠病毒刺突的选定抗体库,也就是说,新冠病毒的刺突实际上就是针对不同的抗原或构象因素的不同组合。0 O% ]! `) Q# b: c+ `

) c" Z% O6 J4 ~. q$ Z9 o! b而且,一旦病原体被消灭的话,这些 “组合”绝不会在免疫记忆B细胞池有任何联系。打个比方,表达新冠病毒刺突的疫苗来挑战一个新冠肺炎的幸存者,这些独立的元素就会重新聚集在一起,做出多样化的、“增强的 ”召回反应,但这只是对刺突的反应,而不是对其他也会引起抗体免疫的病毒蛋白的反应。
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在试图传达单个抗体/抗原相互作用的实际情况时,一个常见的类比是使用 “锁和钥匙 ”。这种类比有其独特性,但是“一见钟情 ”的比喻可能更贴切。因为我们谈论的是互动,也就是在某种程度上可变形的表面和形状识别,而不是金属与金属之间非常无情的不变性。0 J8 x: l2 f. L$ v( w3 V. J" ^

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  |' m3 a+ k) x1 J# z; A7 {电影《泰坦尼克号》。动图|pinterest0 z3 A4 b9 N3 n! W$ J' Z& }
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或者,想象一下通过面部识别操作的电子门锁,它们在运行的过程中也是允许表情的变化的。你可能知道昆士兰大学(University of Queensland)的保罗·杨(Paul Young)小组制作的 “蛋白钳 ”候选新冠疫苗。
# m- |! p/ W# M: p' X' N! ?- Y& L这指的是分离出来的(在烧瓶或大桶中合成的)新冠病毒刺突蛋白。通过“分子钳 ”可以将其固定在病毒表面,并且保持着折叠的形状。当有人注射该疫苗时,抗体反应将因此“忠实于”病毒上表达的相同构象的决定因素。
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* O& c( O. ]- X" O9 m( U“分子钳”技术的目的是将合成的刺突蛋白融合在一起.0 \4 W4 a5 t! n, V4 ^
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